摘要

右側正中神經作為神經系統(tǒng)的外周門控，可以通過電刺激右側正中神經來幫助昏迷創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）后患者覺醒。本研究在2005年8月至2011年12月募集的437名嚴重 TBI 后昏迷患者進行的神經電刺激 (RMNS) ，旨在驗證右側正中神經電刺激的有效性和安全性。患者在受傷后 2 周入組，根據出生日期并被分配到 RMNS 組 (n = 221)接受電刺激2周或對照組（n = 216）進行標準管理月。兩組患者基線資料相似。經過 2 周的后，接受 RMNS 的患者平均格拉斯哥昏迷評分恢復速度增快，但無顯著統(tǒng)計學差異（8.43±4.98 vs. 7.47±5.37，p = 0.0532）。受傷后6個月的隨訪數據顯示，RMNS組恢復意識的患者比例明顯升高（59.8% vs. 46.2%，p = 0.0073）。 與對照組相比，RMNS組中植物人的比例明顯降低（17.6% vs. 22.0%，p = 0.0012）。在恢復意識的患者中，RMNS組患者的功能獨立測量 (FIM) 評分較高（91.45±8.65 vs. 76.23±11.02，p < 0.001）。本研究中沒有出現與RMNS相關的特殊并發(fā)癥。目前的研究雖然存在一些局限性，仍表明RMNS可作為一種簡單、有效、無創(chuàng)的技術來促進創(chuàng)傷性昏迷的早期恢復。

關鍵詞：昏迷，有效性，右側正中神經，嚴重創(chuàng)傷性腦損傷

背景

創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)是世界范圍內一個重大健康、社會經濟問題，它影響到所有年齡的人，并具有死亡和嚴重殘疾的高風險。腦損傷除了對受害者及其家庭造成毀滅性的影響外，還會給社會帶來巨大的經濟負擔。據估計，僅在美國，創(chuàng)傷性腦損傷患者的和康復費用每年就超過600億美元。嚴重創(chuàng)傷性腦損傷的預后一般較差。大約10 - 15%的病人在長期昏迷或植物人狀態(tài)下出院?；颊呒覍俸妥o理人員期望在急性期采取有效干預措施，以加速從昏迷中恢復，以期獲得更有利的結果。

利用右正中神經電刺激(RMNS)喚醒昏迷是二十多年前發(fā)展起來的手段。美國和日本的學者們報告對右側正中神經進行電刺激，可以加速昏迷患者的覺醒。右正中神經作為神經的外周門控受到刺激，經皮傳入的電流(轉化為神經脈沖)可以到達腦干、丘腦和大腦。神經內分泌系統(tǒng)被以提高意識水平。正中神經通路棘網狀成分與上行網狀系統(tǒng)(ARAS)保持清醒狀態(tài)的神經元接觸。也發(fā)現了一些新的機制，例如：腦血流增加。

發(fā)表的系統(tǒng)綜述總結了三個探究RMNS在促進昏迷蘇醒療效方面的臨床研究。其中包括兩個隨機對照試驗和一個系列病例報道。盡管所有這些研究都表明電刺激有好處，但仍存在顯著的局限性，包括樣本量小、不嚴謹的方法學和不良反應。對于RMNS是否能有效和安全且顯著的促進TBI后昏迷喚醒仍存在疑問。

在本研究中，我們旨在通過一個更大樣本量的前瞻性對照研究評估右正中神經電刺激促進TBI后昏迷患者恢復的有效性和安全性。

方法學

研究人群

本研究招募了上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經外科重癥監(jiān)護室(NICU)2005年8月至2011年12月的437例重型TBI術后2周昏迷患者。患者年齡在6 - 65歲，無性別限制，有確認的嚴重TBI病史，入院時格拉斯哥昏迷評分(GCS)為8分或以下，則符合本研究的條件。此外，受試者經過兩周的強化后，GCS評分仍低于或等于8分，生命體征和頭部CT掃描顱內影像穩(wěn)定。我們排除了有律失常史或植入心臟起搏器史的患者，以及發(fā)作失控或懷孕的患者。該研究得到了醫(yī)院倫理委員會的批準。在所有病例中，患者都簽署了書面知情同意書。

這是一項在單個進行的前瞻性隨訪研究。對腦損傷后2周昏迷狀態(tài)的患者進行初步評估，并根據出生年月分為RMNS組和對照組。出生月份為單數的(如1、3、5、7等)分為RMNS組，出生月份為偶數的被分到對照組。

方案

RMNS組患者除接受標準的神經外科外，還接受RMNS。本文還詳細介紹了RMNS技術的原理和方法。簡單地說，通過粘貼在右前臂遠端掌側正中神經上的一對潤滑的1英寸方形橡膠表面進行。神經肌肉電刺激器(Verity Medical Ltd. 英國)提供10-20毫安(兒童和青少年18歲以下：10-15 mA，成人患者：15-20 mA)的非對稱雙相脈沖序列，脈沖寬度為300微秒，40 Hz, 20秒/分。RMNS持續(xù)2周，每天8小時。該電刺激方案在其他研究者的研究種已應用二十年，確定沒有疼痛或皮膚刺激。

對照組患者按照現行指南僅接受標準神經外科。大的顱內血腫和出血性挫傷一經發(fā)現立即進行緊急手術。治目的是避免低血壓，缺氧，顱內高壓，和內環(huán)境紊亂。定期評估血糖、血氣和血清電解質，必要時補充。

數據收集與跟蹤

人口統(tǒng)計數據來自患者的醫(yī)療記錄和家屬報告。NICU護士每小時記錄生理參數。在2周期間，每天由一名固定醫(yī)生根據格拉斯哥昏迷量表評估患者的意識水平。在研究過程中記錄了并發(fā)癥，包括、胃腸出血、肺炎或交感神經活動增加。

所有患者均通過門診、問卷、電話訪談等方式隨訪6個月。如果多次聯系不上患者或其親屬，則記錄為失訪。傷后6個月患者的意識狀態(tài)為有意識、意識狀態(tài)(MCS)或植物人狀態(tài)(VS)。這些類別的診斷是基于廣泛接受的標準。有意識的定義包括對自我和環(huán)境的完全清醒和意識，理解和互動，對圖形、時間和地點的正確定位，高度服從命令，以及完整的光和深反射。MCS的特點是整體反應能力受損，但意識的證據有限，包括簡單的命令，手勢或口頭回答是/否問題，可理解的語言，或有目的的行為的存在。當患者表現出對自我和環(huán)境的完全無意識，伴有睡眠-覺醒周期，無法與他人互動，沒有語言理解或表達，對視覺、聽覺、觸覺或有害刺激沒有有目的的自愿行為反應時，就可以診斷為VS。

對于意識清醒的患者，采用功能獨立測量儀(FIM)評估功能能力恢復情況。FIM評估由18個項目組成，以衡量在自我護理、括約肌控制、轉移、運動、溝通、社會互動和認知方面的功能獨立性。每個項目都按照1-7分進行評分，并將總分相加。范圍從18到126，分數越高表明獨立性越強。

統(tǒng)計分析

所有分析均使用SPSS 16.0軟件(SPSS Inc.，Chicago, IL)進行。連續(xù)數據以平均值和標準差表示，并與T檢驗或Mann-Whitney U檢驗(如果合適)進行比較。分類變量以數字、百分比描述，并采用卡方檢驗進行分析。兩周期間組間GCS評分比較采用重復測量方差分析(repeated measures of variance, ANOVA)。如果出現顯著差異，則將使用Tukey檢驗進行事后分析。p < 0.05為顯著性。

結果

基線特征

從2005年8月到2011年12月，共有437名昏迷的嚴重創(chuàng)傷性腦損傷患者參加了這項研究。受試者在研究前2周受傷。在437名患者中，221名被分配到RMNS，216名被分配到標準。6個月后，有386例(88.3%)患者有完整的隨訪數據，RMNS組204例(92.3%)患者，對照組182例(84.2%)患者。納入研究的患者的基線特征見表1。兩組基線人口統(tǒng)計學和臨床特征相似。兩組在年齡、性別、損傷原因、基線GCS評分、手術情況等方面均無顯著差異。

表1 437例重度顱腦損傷昏迷患者接受右正中神經電刺激或標準的基線特征

RMNS:右正中神經電刺激;GCS，格拉斯哥昏迷量表評分;CT，計算機斷層掃描;急診室。數據表示為means±SD。該表顯示基線數據很平衡。

患者對RMNS的反應

所有RMNS組患者對經皮電刺激均表現出良好的耐受性。在的幾天，患者出現無目的的右肢運動，并伴有右拇指明顯收縮。有時軀干上部會出現輕微的身體運動。所有這些動作都不會影響病人身體周圍的密集監(jiān)測管或導線的位置。在電期間，心率、呼吸或血壓無明顯變化。

2周期間GCS評分的變化

學習過程中每日GCS評分變化見圖1。RMNS組216例對照組210人完成了2周的評估。開始前，兩組基線GCS評分相似(6.27 - 4.32 vs. 6.31 - 4.13, p = 0.2934)。/觀察2周時，兩組GCS平均評分均有所升高。然而，使用RMNS的患者表現出更快的增長。重復測量方差分析顯示，兩組2周內差異無統(tǒng)計學意義(p = 0.1472)。14天，RMNS組患者的平均GCS評分高于對照組(8.43 - 4.98 vs. 7.47 - 5.37, p = 0.0532)，但差異無統(tǒng)計學意義; 然而，得分趨向于8分以上被認為是脫離昏迷狀態(tài)(RMNS組)。

圖1 兩周期間，根據研究組的格拉斯哥昏迷量表評分

（RMNS，右正中神經電刺激）

術后6個月隨訪數據

雖然盡力與患者進行了聯系，但只有386名(88.3%)患者做出了回應。后續(xù)數據如表2所示。在接受RMNS且資料完整的204例患者中，122例(59.8%)恢復意識，46例(22.6%)保留MCS, 36例(17.6%)VS。在182例患者中，84例(46.2%)恢復意識，40例(22.0%)保留MCS。兩組比較，RMNS組恢復意識的人數明顯多于對照組(59.8%比46.2%，p = 0.0073)。同樣重要的是，RMNS組VS中人數較少(17.6% VS 22.0%， p = 0.0012)。

對于處于清醒狀態(tài)的人，計算FIM評分。結果顯示，RMNS組FIM高于對照組(91.45±8.65 vs. 76.23±11.02, p < 0.001)。

表2 術后6個月隨訪數據

不良反應

期間可能出現的并發(fā)癥見表3。并發(fā)癥如、胃腸出血、肺炎或交感神經活動增加被記錄下來。由于兩組的比例相似，這些不良反應不是RMNS的。

表3  2周期間的并發(fā)癥

討論

意識障礙在嚴重創(chuàng)傷性腦損傷患者中非常常見。這些患者中約有三分之一在病情穩(wěn)定后仍處于昏迷狀態(tài)。來自創(chuàng)傷性昏迷數據庫的報告顯示，41%的長期昏迷患者在受傷事件發(fā)生后6個月內有望恢復意識，52%的患者可在1年內恢復意識。因此，通過使用現有的有效干預措施，加快康復，是改善預后和功能結果的關鍵。

迄今為止，針對昏迷喚醒的方案已經開發(fā)出多種多樣的方案，而且前景廣闊。使用藥物制劑、外科、物理刺激等直接途徑或間接途徑(感官刺激、音樂療法和電刺激)已經在臨床中應用。雖然在這一領域開展了一些研究，但沒有發(fā)現任何有力的證據支持這些措施。大多數研究普遍存在的問題包括：缺乏穩(wěn)健的研究設計，參與研究的人數少，缺乏適當定義的納入和排除標準，沒有使用標準化的評估測試。這些局限性使我們無法對新療法的療效得出明確的結論。

在過去的20年里，RMNS引起了重癥醫(yī)師、康復專家和臨床研究人員越來越多的關注。關于正中神經電刺激急性昏迷的文章發(fā)表于1999年。周圍神經刺激喚醒嚴重受傷大腦的理論是基于十年前的一個早期項目。1987年，在杜克大學生物醫(yī)學工程系(Durham, NC)，有一個獨特的研究項目，使用前臂電刺激來引導C5型四肢癱瘓患者在語音控制下使用癱瘓手握手。研究人員驚奇地發(fā)現，不僅部分受神經支配的同側上臂肌肉因為經皮神經肌肉刺激器的重復傳入信號而變得更強，而且對側未受刺激的近側上臂肌肉也變得更強。這種交叉效應并不是由頸脊髓水平所介導的。電化學脈沖的傳輸需要經過頸索、腦干、丘腦和大腦皮層，然后在胼胝體中將脈沖傳輸到對側大腦半球。接下來脈沖傳到未受刺激手臂的傳出通路產生無聲運動，它的來源是另一只前臂上的電刺激器。

此后，在1990年代早期和中期東卡羅萊納大學(格林維爾，北卡羅來納州)和弗吉尼亞大學(夏洛茨維爾，弗吉尼亞州)的醫(yī)療以及日本進行了一些試點研究。右側正中神經被選為進入網狀系統(tǒng)、丘腦和占地位的左大腦半球皮層的門控。選擇右正中神經，不僅是因為它有很大的皮層代表性，也因為大多數人，無論這個人是右撇子還是左撇子，都是左半球占地位。以40hz頻率經皮刺激20秒，40秒停止，每天8 h，持續(xù)2周。通常情況下，GCS分數會穩(wěn)步上升。

重要的是，這些試點研究包括兩個隨機試驗。1999年在Cooper和同事進行的一個隨機雙盲研究中一組6名昏迷的TBI患者隨機接受RMNS或虛假刺激，并進行了隨訪。納入的患者復蘇后GCS評分為4 ~ 8分，傷后1周內開始RMNS。與對照組相比，RMNS組恢復更快，GCS和格拉斯哥預后評分有所改善，重癥監(jiān)護病房住院時間縮短。2001年佩里和他的同事報告了另一項試驗，對6名接受過RMNS的患者和4名對照組進行了研究。他們的結論是，使用RMNS可以更快地從昏迷中恢復，并提高FIM平均評分。雖然數據沒有統(tǒng)計學意義，但在受刺激的受試者中觀察到一個明確的傾向，即更早地從昏迷中蘇醒。庫珀和同事的評論總結過去RMNS的經驗和現有證據潛在的局限性。他們鼓勵在這個科學問題上使用更大的樣本和穩(wěn)健的方法進行進一步的研究。

考慮到這一點，我們從2005年到2011年進行了本研究，采用了更大的樣本量和前瞻性的對照設計。共招募了437名具有良好平衡基線特征的患者。除51例(11.7%)患者失訪外，我們的研究表明，電刺激右側正中神經可幫助昏迷的TBI患者恢復。RMNS組在2周電期間GCS評分有所改善(盡管無統(tǒng)計學意義)。電的患者在受傷后6個月意識水平和功能獨立程度有所提高。此外，沒有證據表明這種技術會產生不良影響。兩周內兩組GCS評分無顯著性差異，提示RMNS的療效可能在長期隨訪中更為明顯。

電刺激在昏迷患者中的作用機制尚不完全清楚。過去的研究提出了幾種可能的解釋。一個理論是，RMNS通過刺激藍斑核和中縫背核(分別是去甲腎上腺素能神經遞質系統(tǒng)和5 -羥色胺能神經遞質系統(tǒng)的起源)來增強ARAS的活性。二種機制與神經營養(yǎng)因子有關，包括神經生長因子和腦源性神經營養(yǎng)因子，它們在神經可塑性中發(fā)揮重要作用?？赡苁浅聊幕蚴軅耐挥|被轉換成有功能的突觸。第三種理論是，在刺激正中神經的過程中，大腦血流量增加，腦細胞內神經遞質代謝增強，這有助于從昏迷中蘇醒。第四個潛在的機制是RMNS可能丘腦和皮層之間的投射。這個機制是在近十年被發(fā)現的。

目前的研究有幾個局限性。首先，分配是基于患者的出生日期，而不是隨機的方法?？赡艽嬖谶x擇偏差。然而，該研究是在437名患者的大樣本中進行的，并采用了基線特征很平衡的前瞻性對照設計;選擇偏差對研究結果的影響可能很小。二，出院后是否接受過高壓氧等其他康復干預尚不清楚。然而，從科學證據的角度來看，包括高壓氧在內的康復干預對創(chuàng)傷性腦損傷的效果仍不清楚。第三，437名參與者中有51人(11.7%)在隨訪中失敗。第四，神經肌肉紊亂。神經病變，是急性腦損傷后昏迷病人的常見并發(fā)癥，它阻礙了有效的電刺激，延長了昏迷病人的恢復時間。在我們的研究中還沒有評估神經病變的存在和對結果的影響。由于上述偏見無法排除，研究的有效性可能會受到質疑。我們建議對研究結果的解釋也要謹慎。在未來，需要進行大規(guī)模的隨機、雙盲、假對照研究。

結論

本研究是一項樣本量為437例的研究，研究結果表明RMNS能夠有效且安全地促進嚴重TBI急性昏迷患者的康復。盡管證據的說服力有限，但RMNS是一種簡單、廉價、無創(chuàng)技術，安全性好。RMNS可作為臨床昏迷患者的一種選擇。因此，有必要進行樣本量足夠大的隨機、雙盲、假對照研究。

 版權申明：本文為中南大學湘雅醫(yī)院重癥醫(yī)學科，如需轉載請注明出處。

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                 湖南省重癥醫(yī)學臨床醫(yī)學研究所

               湖南省心臟健康所

翻譯：左志紅  劉杰

編輯：劉姿岑

校對：劉志勇

審核：張麗娜  趙雙平